| | Todos los cánceres se deben a mutaciones somáticas: alteraciones genéticas que por lo general no han sido heredadas, sino que han ocurrido en las células del individuo a lo largo de su vida. Una cuestión crucial es entender qué provoca esas mutaciones, y un consorcio científico internacional da hoy un gran paso al identificar 20 firmas mutacionales distintas en los cánceres humanos. Cada una de ellas representa un tipo de mecanismo responsable de generar las alteraciones genéticas, y su conocimiento “revela la diversidad de los procesos mutacionales que subyacen al desarrollo del cáncer”, según los científicos, y tiene implicaciones para la prevención y el tratamiento de este azote sanitario.
Algunas de esas firmas, o procesos mutacionales, están presentes en muchos tipos de cáncer, y otras son específicas de una clase u otra de tumor. Además, algunos de estos mecanismos de alteración genética se deben a la edad, otros a defectos en los sistemas de reparación y mantenimiento genómico, y otros a mutágenos ambientales como el tabaco (en el cáncer de pulmón) o la luz ultravioleta (en el cáncer de piel). Los datos también han revelado en muchos tipos de cáncer pequeñas regiones de ADN que sufren hipermutación, un grado de alteración muy superior al del resto del genoma.
El consorcio implica a investigadores de 14 países y ha sido coordinado por Michael Stratton y sus colegas del Instituto Sanger, en Hinxton, Reino Unido. La contribución española está liderada por Elías Campo, del Hospital Clínic-IDIBAPS y la Universidad de Barcelona, y Carlos López-Otín, del Instituto de Oncología de la Universidad de Oviedo. Se trata de un trabajo exhaustivo en que los científicos han analizado el genoma de 7,042 tumores de todo tipo, que en total contienen nada menos que 5 millones de mutaciones.
Con esos números, resulta verdaderamente notable que hayan podido reducir los mecanismos responsables a solo esas 20 firmas mutacionales distintas. De hecho, algunos tipos de cáncer solo presentan dos firmas, lo que implica que solo hay dos mecanismos mutacionales implicados en su génesis. Otros tumores más complejos llegan a mostrar hasta seis firmas. En total, los científicos han examinado los 30 tipos de cáncer más comunes.
Un buen ejemplo de cómo se ha distribuido el trabajo entre el consorcio es la contribución española, que se ha centrado en un centenar de genomas de un tipo concreto de cáncer, la leucemia linfática crónica. Los resultados han revelado que este tumor de las células de la sangre se genera mediante dos procesos fundamentales, uno debido a la edad y otro a deficiencias en los mecanismos de reparación del ADN. Como los daños en el material genético son constantes durante la vida, nuestra supervivencia depende en realidad de la acción continua de esos procesos de reparación y mantenimiento del genoma; cuando fallan, las mutaciones espontáneas se acumulan con resultados fatales.
“Sin la estrecha colaboración internacional de todos los grupos de trabajo implicados en el proyecto”, dice López-Otín, “habría sido imposible obtener estos importantes resultados”. Campo añade: “Estamos ante uno de los primeros ejemplos de la nueva visión que puede ofrecer la secuenciación masiva y coordinada de genomas a través del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer”. En estos tiempos de cicatería presupuestaria, es justo añadir que la parte española del proyecto ha sido financiada por el Ministerio de Economía.
Uno de los fenómenos más peculiares que ha revelado el trabajo internacional son las pequeñas zonas del genoma que sufren unas tasas de mutación anormalmente altas (hipermutación). Los científicos las han denominado kataegis, por la palabra griega que significa tormenta. No se trata de que los cromosomas se rompan o se barajen: las mutaciones que ocurren allí son tan puntuales (cambios de una letra del ADN por otra) como las que ocurren en el resto del genoma, solo que ocurren a una tasa tormentosa: hasta varios miles de mutaciones en un pequeño espacio.
Aunque las kataegis, o tormentas de mutaciones, no consistan por sí mismas en roturas cromosómicas, sí que suelen ocurrir en la vecindad de una de ellas. Las zonas concretas donde ocurren —tanto la reorganización cromosómica como la tormenta de mutaciones puntuales— son bastante reproducibles en cada tipo de cáncer, pero varían entre tipos. Las kataegis son comunes en el cáncer de mama (donde de hecho se descubrieron), páncreas, pulmón, hígado, meduloblastoma, linfoma de células B y leucemia linfoblástica aguda.
Un fenómeno vagamente similar a estas tormentas de mutaciones ocurre durante la maduración normal de los linfocitos, las células blancas de la sangre que producen los anticuerpos y otras proteínas especializadas en reconocer agentes extraños al cuerpo. Puesto que estos agentes patógenos son potencialmente infinitos, los genes de los anticuerpos utilizan una variedad de mecanismos para generar una variedad igualmente indefinida de especificidades, y la hipermutación —controlada y restringida a ciertas zonas muy concretas del gen— es uno de sus principales recursos. De hecho, las kataegis en los cánceres de los linfocitos, como los linfomas, tienden a ocurrir en los genes de las inmunoglobulinas, los componentes de los anticuerpos. En otros cánceres no es así, sin embargo.
“Es probable que se descubran más firmas mutacionales”, reconocen Stratton y sus colegas en el artículo principal sobre el asunto en Nature, “junto a una definición más precisa de sus características, a medida que el número que cánceres con el genoma secuenciado se incremente y los métodos analíticos se vayan refinando”. Los científicos no pretenden haber hallado todos los procesos responsables de las mutaciones del cáncer, aunque sí creen haber dado con la mayoría de ellos. | | | |
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